2022-07-27
bibo必博創新藥SHR2554研究成果登上《柳葉刀·血液學》，有望為復發難治淋巴瘤患者帶來新選擇
近日，bibo必博自主研發的EZH2抑制劑SHR2554首次人體安全性、藥代動力學、藥效學和臨床活性的Ⅰ期臨床研究成果正式全文在線發表于國際權威學術期刊《柳葉刀·血液學》(《Lancet Haematology》，IF=30.153）。研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554，對復發難治濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性[1]。
淋巴瘤的病理類型繁雜，治療原則各有不同。2021年以來，用于治療復發難治淋巴瘤的靶向藥物數量并沒有增加，復發難治PTCL治療選擇也較少，預后較差，因此迫切需要開發針對復發難治淋巴瘤的靶向藥物。
Enhancer of Zeste Homolog 2(EZH2）是一種組蛋白甲基轉移酶，通過催化組蛋白H3K27的三甲基化而觸發和維持染色體的轉錄抑制狀態，抑制靶基因表達，這些靶基因在維持胚胎發育、抗細胞衰老的過程中發揮重要作用。EZH2的過表達或功能的過度增強將使上述基因表達過度沉默，最終導致干細胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發生[2]。研究發現，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等多種癌癥中，均存在EZH2失調現象，并與臨床的不良預后和療效相關[3]。
SHR2554是bibo必博開發的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。本研究結果顯示，SHR2554對部分復發難治淋巴瘤顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，其中對EZH2突變FL和未突變FL的客觀緩解率為63%和55%；64%復發難治PTCL對SHR2554有反應，且血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)與外周T細胞淋巴瘤，非特指型(peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified,PTCL-NOS)的客觀緩解率相比更高（67%和57%）；成人復發難治HL接受SHR2554治療后，76%患者靶病變縮小，客觀緩解率19%。
SHR2554的第一階段研究取得了令人鼓舞的結果，本研究由北京大學腫瘤醫院朱軍教授及宋玉琴教授牽頭，全國共13家醫院共同參與。
此前，本研究成果在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會被接收為壁報展示，根據前期研究結果，SHR2554獲得CDE許可增加II階段研究，觀察在PTCL以及FL患者中的安全性和療效，為后續研究開展提供更多證據。目前該臨床研究正在進行中。
參考文獻：
[1]. Song, Y.; Liu, Y.; Li, Z. M.; Li, L.; Su, H.; Jin, Z., et al., SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol 2022, 9, e493-e503
[2]. Herviou, L.; Cavalli, G.; Cartron, G.; Klein, B.; Moreaux, J., EZH2 in normal hematopoiesis and hematological malignancies. Oncotarget 2016, 7, 2284-2296
[3]. D'angelo, V.; Iannotta, A.; Ramaglia, M.; Lombardi, A.; Zarone, M. R.; Desiderio, V., et al., EZH2 is increased in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and is a suitable molecular target in combination treatment approaches. J Exp Clin Canc Res 2015, 34