2025-09-16
2025 WCLC口頭報告｜恒瑞創新藥SHR-4849在復發性小細胞肺癌患者中的首次人體Ⅰ期研究結果披露
2025年世界肺癌大會（WCLC）于當地時間9月6日至9日在西班牙巴塞羅那召開。大會期間，山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院王琳琳教授以口頭報告的形式公布了DLL3靶向抗體偶聯藥物（ADC）SHR-4849（IDE849）在復發性小細胞肺癌患者中的首次人體Ⅰ期研究結果（摘要號：OA06.01）[1]。結果顯示[1]，SHR-4849在復發性小細胞肺癌患者中展現出可耐受且可控的安全性特征。此外，SHR-4849在≥2.4mg/kg劑量水平下展現出良好的抗腫瘤活性，尤其在二線治療人群中表現出令人鼓舞的療效。
2025 WCLC現場圖：王琳琳教授進行口頭匯報
01 研究背景
小細胞肺癌（small cell lung caner，SCLC）是一種具有高度侵襲性的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），二線治療方案有限，且患者預后較差。δ樣配體3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是Notch信號的抑制性配體，在SCLC及其他NEC中高表達，顯示出其作為SCLC治療潛在靶點的前景。SHR-4849（IDE849）是一種ADC藥物，由人源化抗DLL3 IgG1單克隆抗體、通過可裂解連接子與DNA拓撲異構酶I抑制劑有效載荷偶聯而成。在臨床前研究中，SHR-4849能夠顯著抑制不同DLL3表達水平的人肺癌細胞系增殖，并表現出較強的旁觀者殺傷效應；在DLL3陽性異種移植瘤模型中，該化合物對腫瘤生長也表現出顯著且持續的抑制作用[2]。本研究是SHR-4849在復發性SCLC患者中的首次人體Ⅰ期研究。
02 研究方法
本研究是一項多中心、開放標簽的Ⅰ期臨床研究（NCT06443489，圖1），納入經組織學或細胞學確診的復發性或轉移性SCLC及其他DLL3表達陽性的NEC患者（經標準治療后疾病進展或復發）。
研究設計包含劑量遞增階段和擴展階段。在劑量遞增階段，SHR-4849每三周靜脈輸注一次，劑量范圍設計為0.8mg/kg至5.0mg/kg。劑量擴展階段選取的劑量水平為：2.4mg/kg Q3W、3.0mg/kg Q3W及3.5mg/kg Q3W。在劑量遞增階段，僅4.2mg/kg劑量組發生1例劑量限制性毒性（DLT）事件。研究主要終點為安全性、最大耐受劑量（MTD）或最大給藥劑量（MAD）與Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）；次要終點為療效、藥代動力學與免疫原性。至2025年6月20日，所有劑量組的中位隨訪時間為3.5個月。
圖1. 研究設計
03研究結果
1患者基線
截至2025年6月20日，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治療，其中0.8mg/kg組1例，2.4mg/kg組25例，3.0mg/kg組29例，3.5mg/kg組42例，4.2mg/kg組3例。各組基線特征如下（表1）。
表1. 患者基線特征
2安全性
SHR-4849在復發性小細胞肺癌患者中表現出可耐受且可控的安全性特征。
3臨床療效
在≥2.4mg/kg劑量組中，SHR-4849對SCLC表現出良好的抗腫瘤療效。納入療效分析人群（n=71）的客觀緩解率（ORR）為73.2%，疾病控制率（DCR）為93.0%；二線治療人群（n=35）的ORR為77.1%，DCR達97.1%（圖3）；合并腦轉移患者（n=18）的ORR為83.3%，DCR為100%（圖4）。
圖3. SCLC的腫瘤療效
圖4. SCLC合并腦轉移的腫瘤療效
≥2.4mg/kg劑量組的總體治療人群（n=86）的中位無進展生存期（PFS）為6.7個月，6個月PFS率為55.3%；二線治療人群中（n=42）的中位PFS尚未達到，6個月PFS率為59%（圖5）。
圖5.SCLC人群PFS
4 藥代動力學
在2.4至4.2mg/kg劑量范圍內，SHR-4849的平均半衰期為10.2至11.5天。在2.4mg/kg劑量下，ADC最低暴露量（Cmin）大于腫瘤靜態濃度（TSC，3.0μg/mL），表明該劑量是一個臨床起效劑量。在2.4至4.2mg/kg劑量范圍內，游離載荷（游離毒素）的暴露量均維持在較低水平，其平均半衰期為4.4至5.2天（圖6右）。
圖6.藥代動力學
04 研究結論
SHR-4849（IDE849）在復發性小細胞肺癌患者中表現出可耐受且可控的安全性特征。劑量≥2.4mg/kg的SHR-4849顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，尤其在二線治療中表現突出。目前本研究仍在進行長期療效和安全性的評估。
參考文獻：
1. Linlin Wang, et al. A first-in-human phase 1 study of SHR-4849 (IDE849), a DLL3-directed antibody-drug conjugate, in relapsed SCLC. 2025WCLC, OA06.01.
2. 2024 AACR. Abstract 3146.
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